Циркадин

Активное вещество: мелатонин 2,0 мг.

Мелатонин является синтетическим аналогом гормона, вырабатываемого эпифизом, и по химической структуре близок к серотонину. В физиологических условиях секреция мелатонина повышается вскоре после наступления темного времени суток, достигает максимальных значений в 2-4 часа ночи и снижается в течение второй половины ночи. Считается, что мелатонин контролирует циркадные ритмы и восприятие цикла день-ночь. Обладает снотворным эффектом и улучшает засыпание.Предполагается, что влияние мелатонина на рецепторы MT1, MT2 и MT3 усиливает снотворное действие, поскольку эти рецепторы (преимущественно MT1 и MT2) вовлечены в регуляцию циркадных ритмов и сна. Содержание эндогенного мелатонина снижается с возрастом, поэтому препарат может существенно улучшить качество сна при первичной бессоннице, особенно у пациентов старше 55 лет. Препарат в вечерние часы увеличивает продолжительность и улучшает качества сна, а также улучшает активность в период бодрствования, без ухудшения психомоторных реакций в течение дня.Мелатонин после приема внутрь у взрослых быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, у пожилых скорость всасывания может быть снижена на 50%. При приеме мелатонина в диапазоне доз 2-8 мг кинетические параметры имеют линейный характер динамики. Биодоступность составляет 15%. Отмечается значительный «первичный эффект» прохождения через печень с оценкой первичного метаболизма 85%. Время достижения максимальной концентрации - 3 часа. Прием пищи влияет на абсорбцию мелатонина и максимальную концентрацию препарата в плазме крови при приеме внутрь.В исследованиях in vitro связь мелатонина с белками плазмы крови составляет 60%. В основном мелатонин связывается с альбумином, альфа1-кислым гликопротеином и липопротеидами высокой плотности (ЛПВП).Экспериментальные исследования позволяют предположить, что в процессе метаболизма мелатонина принимают участие изоферменты CYP1A1, CYP1A2 и, возможно, CYP2C19 системы цитохрома P450. Основной метаболит мелатонина - 6-сульфатоксимелатонин, неактивен. Процесс пресистемного метаболизма происходит в печени. Экскреция метаболита завершается в течение 12 часов после приема внутрь. Период полувыведения составляет 3,5 часа. Выведение осуществляется на 89% через почки, в виде сульфата и конъюгатов глюкуронида 6-гидроксимелатонина, а 2% препарата выводится в неизмененном виде.У женщин наблюдается 3-4-кратное по сравнению с мужчинами значение максимальной концентрации. Также отмечена пятикратная межиндивидуальная вариабельность максимальной концентрации в пределах одного пола. Тем не менее, других отличий в показателях фармакодинамики у мужчин и женщин, кроме различий в концентрации препарата в плазме крови, не отмечено. У пожилых пациентов процесс метаболизма, как известно, замедляется с возрастом. При длительном лечении не отмечено кумуляции препарата. Эти данные сочетаются с коротким периодом полувыведения мелатонина у человека.Печень является основным органом, участвующим в метаболизме мелатонина, поэтому заболевания печени приводят к повышению концентрации эндогенного мелатонина.Концентрация мелатонина в плазме крови существенно увеличивалась в дневное время суток у пациентов с циррозом печени. Отмечено значительное снижение общей экскреции 6-сульфатоксимелатонина по сравнению с контрольной группой.

Кратковременное лечение первичной бессонницы, характеризующейся плохим качеством сна у пациентов старше 55 лет (в качестве монотерапии).

Внутрь, по 1 таблетке один раз в сутки, после приема пищи, вечером, за 1-2 часа перед сном.Курс лечения - 3 недели.

Известно, что в концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин индуцирует CYP3A in vitro. Клиническое значение этого факта до конца не выяснено. В случае развития признаков индукции следует рассмотреть вопрос о снижении дозы одновременно применяемых лекарственных средств.В концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин не индуцирует ферменты группы CYP1A in vitro. Следовательно, взаимодействие мелатонина с другими активными веществами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы CYP1A вряд ли может быть значимым.Метаболизм мелатонина, главным образом, опосредован ферментами CYP1A. Следовательно, возможность взаимодействия мелатонина с другими активными веществами вследствие влияния мелатонина на ферменты группы CYP1A вполне вероятна.Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих флувоксамин, который повышает концентрацию мелатонина (увеличение AUC в 17 раз и максимальная концентрация в крови в 12 раз) за счет ингибирования его метаболизма изоферментами цитохрома P450 (CYP) - CYP1A2 и CYP2C19. Следует избегать такой комбинации.Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих 5- или 8-метоксипсорален, который повышает концентрацию мелатонина вследствие ингибирования его метаболизма.Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих циметидин (ингибитор CYP2D), который повышает уровень мелатонина в плазме крови за счет ингибирования его метаболизма.Курение способно снизить концентрацию мелатонина за счет стимуляции CYP1A2.Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих эстрогены (например, контрацептивы или гормонозаместительную терапию), которые способны повышать концентрацию мелатонина за счет ингибирования его метаболизма изоферментами CYP1A1 и CYPI A2.Ингибиторы CYP1A2, такие как хинолоны, способны повышать экспозицию мелатонина.Индукторы CYP1A2, такие как карбамазепин и рифампицин, способны снижать концентрацию мелатонина в плазме крови.В современной литературе имеется множество данных, касающихся влияния агонистов/антагонистов адренергических и опиатных рецепторов, антидепрессантов, ингибиторов простагландинов, бензодиазепинов, триптофана и алкоголя на секрецию эндогенного мелатонина. Исследования взаимного влияния этих препаратов на динамику или кинетику не проводились.Во время приема препарата не следует употреблять алкоголь, так как он снижает эффективность препарата.Циркадин потенцирует седативное действие бензодиазепиновых и небензодиазепиновых снотворных средств, таких как залеплон, золпидем и зопиклон. В ходе клинического исследования наблюдались четкие признаки транзиторного фармакодинамического взаимодействия между препаратом и золпидемом в течение одного часа после приема. Комбинированное применение может приводить к прогрессирующему расстройству внимания,памяти и координации в сравнении с монотерапией золпидемом.В ходе исследований препарат назначался совместно с тиоридазином и имипрамином, препаратами, которые влияют на центральную нервную систему. Ни в одном из случаев не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Тем не менее, комбинированное назначение приводило к повышению ощущения спокойствия и к затруднениям в выполнении определенных заданий в сравнении с монотерапией имипрамином, а также к усилению чувства "помутнения в голове", в сравнении с монотерапией тиоридазином.Не рекомендуется совместный приём с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

Наиболее частыми побочными эффектами были (более головная боль, фарингит, боль в спине, астения (с одинаковой частотой регистрировались и у получавших плацебо).Побочные явления, которые встречались реже (менееСо стороны сердечно-сосудистой системы: редко - «приливы» (периодическое покраснение кожи лица).Со стороны системы пищеварения: нечасто -абдоминальная боль, запор, сухость во рту; редко - нарушение и расстройства пищеварения, рвота, усиление перистальтики кишечника, метеоризм, гиперпродукция слюнной железы, неприятный запах изо рта.Со стороны кожных покровов: нечасто - гипергидроз; редко - экзема, эритема, зудящая сыпь и зуд, сухость кожи, поражение ногтей, потливость по ночам.Со стороны центральной нервной системы: нечасто -раздражительность, возбудимость, утомляемость, бессонница, патологические сновидения, мигрень, психомоторная гиперактивность, головокружение, сонливость; редко - изменчивость настроения, агрессивное поведение, ажитация, плаксивость, раннее утреннее пробуждение, повышение либидо, ухудшение памяти, снижение концентрации внимания, плохое качество сна.Со стороны органа зрения: редко - снижение остроты зрения, нечеткость зрения, повышенное слезотечение.Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: головокружение при перемене положения тела.Лабораторные показатели - лейкопения и тромбоцитопения, гипербилирубинемия; гипертриглицеридемия (редко), повышение активности «печеночных» трансаминаз, изменение лабораторных показателей функции печени.Прочие: нечасто - астения, увеличение массы тела, редко -мышечные судороги, боль в шее, приапизм, утомляемость, опоясывающий лишай, отеки.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата (активному веществу и вспомогательным веществам), врожденная непереносимость галактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, врожденный дефицит лактазы, беременность, грудное вскармливание; аутоиммунные заболевания, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).В связи с отсутствием клинических данных, применение препарата в период беременности и женщинам, планирующим беременность, противопоказано. При наступлении беременности прием препарата должен быть немедленно прекращен.Данные доклинических исследований не указывают на неблагоприятное влияние на течение беременности, развитие плода, процесс родоразрешения или постнатальное развитие новорожденных. В связи с тем, что эндогенный мелатонин определяется в грудном молоке, вероятно, экзогенный мелатонин также может проникать в грудное молоко. При необходимости применения препарата в период лактации, следует прекратить кормление грудью.

Не отмечено случаев передозировки. Препарат применялся в дозе 5 мг/сут в клинических исследованиях продолжительностью более 12 месяцев, при этом не наблюдалось изменения характера сообщенных побочных эффектов. Имеются литературные данные о применении препарата в суточной дозе до 300 мг без клинически значимых побочных эффектов.При передозировке предполагается развитие сонливости. Клиренс активного вещества предполагается в пределах 12 часов после приема внутрь. Специального лечения не требуется.

Препарат может вызывать сонливость. Поэтому препарат следует назначать с осторожностью, если вызываемая сонливость угрожает безопасности больного.Клинические данные по применению препарата у больных с аутоиммунными заболеваниями отсутствуют, в связи с этим не рекомендуется назначать больным с аутоиммунными заболеваниями.Это препарат не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы.Препарат вызывает сонливость, в связи с этим в период лечения следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.