Лозап АМ

1 таблетка содержит: амлодипина камзилат 7.84 мг, лозартан калия 100 мг.

Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол - 0.1 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 17 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 407.1 мг, маннитол - 40 мг, повидон К30 - 5 мг, кросповидон - 18 мг, магния стеарат - 5 мг.
Состав оболочки: гипромеллоза 2910 - 12 мг, гипролоза - 3 мг, титана диоксид - 2.7 мг, тальк - 0.3 мг, краситель железа оксид желтый - 0.045 мг, краситель железа оксид красный - 0.045 мг.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового или светло-розового цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с гравировкой "AT2" на одной стороне.

Препарат Лозап® АМ
Результаты двух исследований биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев показали, что препарат Лозап® АМ в дозах 5 мг+50 мг и 5 мг+100 мг биоэквивалентен комбинированному применению соответствующих доз амлодипина камзилата и лозартана калия в виде отдельных таблеток.
Амлодипин
Биоэквивалентность амлодипина безилата и амлодипина камзилата оценивалась в рандомизированном слепом перекрестном сравнительном исследовании с участием здоровых добровольцев. Полученные в исследовании результаты показали, что таблетки амлодипина камзилата по 5 мг биоэквивалентны таблеткам амлодипина безилата по 5 мг.
Механизм действия
Препарат Лозап® АМ
В состав препарата входят два действующих вещества с дополняющим друг друга механизмом действия для улучшения контроля АД у пациентов с артериальной гипертензией: лозартан калия, антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II), и амлодипин, блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК). Лозартан блокирует сосудосуживающее действие ангиотензина II и стимуляцию последним высвобождения альдостерона путем селективного ингибирования связывания ангиотензина II с рецепторами АТ1 во многих тканях. Амлодипин является вазодилататором периферических артерий, который действует непосредственно на гладкую мускулатуру сосудов, что приводит к снижению периферического сопротивления сосудов и снижению АД.
Лозартан
Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном РААС, а также решающим патофизиологическим звеном при развитии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с АТ1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, в надпочечниках, почках и сердце), и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Кроме этого, ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. АТ2-рецепторы - второй тип рецепторов, с которыми связывается ангиотензин II, но его роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы неизвестна.
Лозартан - селективный антагонист АТ1-рецепторов ангиотензина II, высокоэффективный при приеме внутрь. Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II независимо от его источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает свойствами агониста.
Лозартан избирательно связывается с AT1-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ (кининаза II), отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой AT1-рецепторов, такие как усиление брадикинин-опосредованных эффектов или развитие отеков (лозартан 1.7%, плацебо 1.9%), не имеют отношения к действию лозартана.
Амлодипин
Амлодипин является дигидропиридиновым антагонистом кальция (антагонист ионов кальция или блокатор медленных каналов), который ингибирует трансмембранный вход ионов кальция в клетки гладких мышц сосудов и кардиомиоциты. Экспериментальные данные позволяют предположить, что амлодипин связывается как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми участками связывания на рецепторах медленных кальциевых каналов. Процесс сокращения миокарда и гладких мышц сосудов зависит от трансмембранного входа в клетку внеклеточных ионов кальция через специфические ионные каналы. Амлодипин селективно ингибирует трансмембранный вход кальция, больше воздействуя на клетки гладких мышц сосудов, чем на кардиомиоциты.
In vitro можно обнаружить отрицательный инотропный эффект, однако в исследованиях на интактных животных с применением амлодипина в терапевтических дозах этот эффект не выявлен. Амлодипин не влияет на содержание кальция в сыворотке крови. В пределах физиологического интервала рН амлодипин является ионизированным соединением (рКа=8.6), и его кинетическое взаимодействие с рецептором кальциевого канала характеризуется постепенной ассоциацией и диссоциацией с местом связывания рецептора, что приводит к постепенному развитию эффекта.
Амлодипин является вазодилататором периферических артерий, действующим непосредственно на гладкую, мускулатуру сосудов, что приводит к снижению периферического сопротивления сосудов и снижению АД.
Фармакодинамика
Препарат Лозап® АМ
Показано, что препарат эффективно снижает АД. Как лозартан, так и амлодипин снижают АД за счет уменьшения периферического сопротивления. Блокирование входа кальция в клетку и снижение сосудосуживающего эффекта, обусловленного воздействием ангиотензина II, являются взаимодополняющими механизмами.
Лозартан
Лозартан подавляет повышение систолического и диастолического АД при инфузии ангиотензина II. В момент достижения Cmax лозартана в плазме крови после приема лозартана в дозе 100 мг вышеуказанный эффект ангиотензина II подавляется приблизительно на 85%, а через 24 ч после однократного и многократного приемов - на 26-39%.
В период приема лозартана устранение отрицательной обратной связи, заключающейся в подавлении ангиотензином II секреции ренина, ведет к увеличению активности ренина плазмы крови (АРП). Увеличение АРП приводит к увеличению концентрации ангиотензина II в плазме крови. При длительном (6-недельном) лечении пациентов с артериальной гипертензией лозартаном в дозе 100 мг/сут наблюдалось 2-3-кратное увеличение концентрации ангиотензина II в плазме крови в момент достижения Сmax лозартана. У некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации ангиотензина II, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). Несмотря на это, в процессе лечения антигипертензивный эффект и снижение концентрации альдостерона в плазме крови проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана АРП и концентрация ангиотензина II снижались в течение 3 суток до значений, наблюдавшихся до начала приема лозартана.
Поскольку лозартан является специфическим антагонистом АТ1-рецепторов ангиотензина II, он не ингибирует АПФ (кининазу II) - фермент, который инактивирует брадикинин. Исследование, в котором сравнивались эффекты лозартана в дозах 20 мг и 100 мг с эффектами ингибитора АПФ по влиянию на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина. Это обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Ингибитор АПФ блокировал ответные реакции на ангиотензин I и повышал выраженность эффектов, обусловленных действием брадикинина, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодииамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.
Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также гипотензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Т.к. лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, они оба вносят вклад в антигипертензивный эффект.
В исследовании с однократным приемом лозартана в дозе 100 мг, в которое включались здоровые добровольцы (мужчины), прием препарата внутрь в условиях высоко- и малосолевой диеты не влиял на СКФ, эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладал натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.
У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией (не менее 2 г/24 ч), без сахарного диабета и принимающих лозартан в течение 8 недель в дозе 50 мг с постепенным увеличением до 100 мг, наблюдалось достоверное снижение протеинурии (на 42%), фракционной экскреции альбумина и иммуноглобулинов (IgG). У данных пациентов лозартан стабилизировал СКФ и уменьшал фильтрационную фракцию.
У женщин в постменопаузальном периоде с артериальной гипертензией, принимавших лозартан в дозе 50 мг в течение 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов.
Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении концентрации норадреналина в плазме крови.
У пациентов с артериальной гипертензией лозартан в дозах до 150 мг/сут не вызывал клинически значимых изменений концентрации триглицеридов натощак, общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности. В тех же дозах лозартан не оказывал влияния на концентрацию глюкозы в крови натощак.
В целом лозартан вызывал снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (как правило, менее 0.4 мг/дл), сохранявшееся при длительном лечении. В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с артериальной гипертензией случаев отмены препарата в связи с увеличением концентрации креатинина или содержания калия в сыворотке крови не зарегистрировано.
В 12-недельном параллельном исследовании, в которое включали пациентов с левожелудочковой недостаточностью (II-IV функционального класса по классификации NYHA), большинство из которых принимали диуретики и/или сердечные гликозиды, сравнивали эффекты лозартана в дозах 2.5, 10, 25 и 50 мг/сут с плацебо. В дозах 25 и 50 мг/сут препарат проявлял положительные гемодинамические и нейрогормональные эффекты, которые сохранялись на протяжении всего исследования. Гемодинамические эффекты включали увеличение сердечного индекса и снижение давления заклинивания в легочных капиллярах, а также снижение ОПСС, среднего системного АД и ЧСС. Частота возникновения артериальной гипотензии у данных пациентов зависела от дозы препарата. Нейрогормональные эффекты включали снижение концентрации альдостерона и норадреналина в крови.
Амлодипин
Гемодинамика. У пациентов с АГ после приема в терапевтических дозах амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях лежа и стоя. Д...

Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

Препарат Лозап® АМ принимают внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством воды.
Препарат Лозап® АМ можно принимать в комбинации с другими гипотензивными средствами. Пациенты, которые не достигли адекватного контроля АД при применении лозартана или амлодипина в монотерапии, могут перейти на комбинированную терапию препаратом Лозап® АМ.
Рекомендуемая доза составляет 1 таб. 1 раз/сут.
Максимальная рекомендуемая доза составляет 5 мг+100 мг 1 раз/сут.
Препарат Лозап® АМ в дозе 5 мг+50 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении амлодипина в дозе 5 мг или лозартана в дозе 50 мг в монотерапии.
Препарат Лозап® АМ в лозе 5 мг+100 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении лозартана в дозе 100 мг или препарата Лозап® АМ в дозе 5 мг+50 мг.
Пациенты, получающие комбинированную терапию амлодипином и лозартаном в виде отдельных лекарственных препаратов, могут перейти на прием комбинированного препарата Лозап® АМ (фиксированная комбинация доз, содержащая те же дозы амлодипина и лозартана) для повышения приверженности к терапии.
У пациентов с нарушением функции почек (КК 20-50 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренным нарушением функции почек применение препарата не рекомендуется. Применение препарата Лозап® АМ противопоказано у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе.
При терапевтической необходимости применения препарата Лозап® АМ у пациентов со сниженным ОЦК, пациентов с нарушением функции печени или пожилых пациентов следует провести индивидуальный подбор доз действующих веществ (амлодипина и лозартана) до начала применения комбинированного препарата с фиксированными дозами действующих веществ.
У пациентов со сниженным ОЦК (например, получающих лечение диуретиками в высоких дозах) рекомендуемая начальная доза лозартана составляет 25 мг 1 раз/сут. Поскольку у препарата Лозап® АМ отсутствует дозировка, содержащая лозартан 25 мг, следует назначать монотерапию лозартаном.
Применение препарата Лозап® АМ не рекомендуется у пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, которым требуется назначение лозартана в низких дозах (т.е. 25 мг 1 раз/сут). Не изучены рекомендованные дозы амлодипина у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Противопоказано применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
У пациентов пожилого возраста из-за сниженного клиренса терапию амлодипином обычно рекомендуется начинать с дозы 2.5 мг 1 раз/сут. Поскольку у препарата Лозап® АМ отсутствует дозировка, содержащая амлодипин 2.5 мг, следует назначать монотерапию амлодипином.
Поскольку эффективность и безопасность применения препарата Лозап® АМ у пациентов в возрасте до 18 лет не изучены, применение препарата у данной группы пациентов противопоказано.

Препарат Лозап® АМ
Не проводилось исследований лекарственного взаимодействия препарата Лозап® АМ с другими лекарственными средствами. Исследования лекарственного взаимодействия действующих веществ, входящих в состав препарата, описаны ниже.
Лозартан
В клинических исследованиях по изучению фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств не было выявлено клинически значимых взаимодействий лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином и фенобарбиталом. Рифампицин, являясь индуктором метаболизма лекарственных средств, снижает концентрацию активного метаболита лозартана в крови. В клинических исследованиях было изучено применение двух ингибиторов изофермента Р450 3А4: кетоконазола и эритромицина. Кетоконазол не влиял на метаболизм лозартана до активного метаболита после в/в введения лозартана. Эритромицин не оказывал клинически значимого эффекта при приеме лозартана внутрь. Флуконазол, ингибитор изофермента Р450 2С9, снижал концентрацию активного метаболита лозартана, однако фармакодинамическая значимость одновременного применения лозартана и ингибиторов изофермента Р450 2С9 не изучена. Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента Р450 2С9. Эти данные дают возможность предполагать, что метаболизм лозартана до активного метаболита осуществляется изоферментом Р450 2С9, а не изоферментом Р450 3А4.
Одновременное применение лозартана, как и других лекарственных средств, блокирующих ангиотензин II и его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, триамтереном, амилоридом), калийсодержащими добавками или солями калия может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.
Как и при применении других лекарственных средств, влияющих на выведение лития, лозартан может снижать выведение лития, поэтому при одновременном применении препаратов лития и АРА II необходимо тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.
НПВП, в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Вследствие этого антигипертензивный эффект АРА II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен при одновременном применении с НПВП, в т.ч. с селективными ингибиторами ЦОГ-2.
У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с обезвоживанием, в т.ч. принимающих диуретики), получающих терапию НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2, одновременное применение АРА II или ингибиторов АПФ может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты обычно обратимы, поэтому одновременное применение данных лекарственных средств должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.
Двойная блокада РААС с применением АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих одновременно препарат Лозап® АМ и другие лекарственные средства, влияющие на РААС. Препарат Лозап® АМ не следует применять одновременно с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м2).
Амлодипин
Данные исследований in vitro
Данные исследований in vitro показали, что амлодипин не влияет на связывание дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина с белками плазмы крови.
Циметидин
Одновременное применение амлодипина и циметидина не влияет на фармакокинетику амлодипина.
Грейпфрутовый сок
Одновременный прием 240 мл грейпфрутового сока с однократным приемом внутрь амлодипина в дозе 10 мг у здоровых добровольцев не оказывал существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.
Антациды, содержащие магния или алюминия гидроксид
Одновременный прием антацида, содержащего магния или алюминия гидроксид, с однократной дозой амлодипина не оказывал существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.
Силденафил
Однократный прием силденафила в дозе 100 мг у пациентов с артериальной гипертензией не оказывал влияния на фармакокинетику амлодипина. При приеме амлодипина одновременно с силденафилом каждый из препаратов независимо оказывал свое антигипертензивное действие.
Аторвастатин
Одновременный многократный прием амлодипина в дозе 10 мг с аторвастатином в дозе 80 мг не приводил к существенным изменениям равновесных фармакокинетических параметров аторвастатина.
Симвастатин
Одновременный многократный прием амлодипина в дозе 10 мг с симвастатином в дозе 80 мг приводил к увеличению на 77% экспозиции симвастатина по сравнению с применением симвастатина в монотерапии. Доза симвастатина при одновременном применении с амлодипином не должна превышать 20 мг 1 раз/сут.
Такролимус
При одновременном применении с амлодипином существует риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса при необходимости.
Циклоспорин
В проспективном исследовании у пациентов после трансплантации почки на фоне применения амлодипина наблюдалось увеличение минимальной концентрации циклоспорина в крови в среднем на 40%. Одновременное применение амлодипина с циклоспорином может увеличивать концентрацию циклоспорина. Следует контролировать минимальную концентрацию циклоспорина при одновременном применении с препаратом Лозап® АМ, поскольку он содержит амлодипин.
Дантролен
При в/в введении дантролена на фоне терапии амлодипином возможны коллапс, аритмия, снижение силы сердечных сокращений и гиперкалиемия.
Дигоксин
Одновременный прием амлодипина и дигоксина не приводил к изменению концентрации дигоксина в крови или почечного клиренса дигоксина у здоровых добровольцев.
Этанол (спирт)
Однократный и многократный прием амлодипина в дозе 10 мг не оказывал существенного влияния на фармакокинетику этанола.
Варфарин
Одновременный прием амлодипина и варфарина не влияет на увеличение протромбинового времени в ответ на применение варфарина.
Ингибиторы изофермента CYP3A4
У пожилых пациентов с артериальной гипертензией одновременное применение дилтиазема в суточной дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг приводило к увеличению AUC амлодипина в 1.6 раза. У здоровых добровольцев одновременное применение эритромицина и амлодипина существенно не влияет на AUC амлодипина, но у пожилых пациентов изменение экспозиции амлодипина может быть более ярко выражено. Тем не менее, сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол. итраконазол, ритонавир) могут в большей степени повышать концентрацию амлодипина в плазме крови. При одновременном применении амлодипина и ингибиторов изофермента CYP3A4 следует регулярно контролировать симптомы артериальной гипотензии и отеки.
Кларитромицин (ингибитор изофермента CYP3A4)
У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения АД. Пациентам, принимающим такую комбинированную терапию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Индукторы изофермента CYP3A4
Нет данных о существенном влиянии индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина и зверобоя продырявленного) на фармакокинетические параметры амлодипина. Следует контролировать адекватность клинического ответа у пациентов при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4.

Лозап® АМ
Безопасность препарата Лозап® АМ была оценена в клинических исследованиях в течение 8 недель с участием 646 пациентов с артериальной гипретензией, из них 325 пациентов принимали комбинированную терапию амлодипин+лозартан. В ходе клинических исследований наблюдались следующие нежелательные явления, которые оценивались исследователями как возможно, вероятно или определенно связанные с приемом препарата (частые ?1% и <10%; нечастые ?0.1% и <1%).
Со стороны нервной системы:
— часто - головокружение, головная боль;
— нечасто - сонливость.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто - дискомфорт в области живота, диспепсия, тошнота, рефлюкс-эзофагит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, "приливы" крови к коже лица, ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - поллакиурия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожный зуд (генерализованный), крапивница (генерализованная).
Общие расстройства: нечасто - слабость, дискомфорт в области груди, боль в груди, чувство быстрого насыщения, периферические отеки.
Следующие нежелательные явления наблюдались при применении действующих веществ, входящих в состав препарата Лозап® АМ, в монотерапии.
Лозартан
Поскольку клинические исследования проводятся при различных условиях, частоту нежелательных реакций, наблюдаемую в клинических исследованиях одного препарата, невозможно напрямую сравнивать с частотой нежелательных реакций, наблюдаемой в клинических исследованиях другого препарата, и она не может отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.
В целом лозартан хорошо переносится пациентами с артериальной гипертензией. Нежелательные явления носят легкий и преходящий характер и не требуют отмены терапии. Суммарная частота нежелательных явлений при приеме лозартана сопоставима с данным показателем при приеме плацебо. В контролируемых клинических исследованиях частота отмены терапии по причине клинически выраженных нежелательных явлений составила 2.3% в группе пациентов, принимавших лозартан, и 3.7% в группе пациентов, принимавших плацебо. В контролируемых клинических исследованиях лозартана у пациентов с артериальной гипертензией единственной нежелательной реакцией, связанной с лечением и наблюдаемой чаще, чем при приеме плацебо, было головокружение, наблюдавшееся в группах лечения лозартаном с частотой 1% и более. Кроме этого, менее чем у 1% пациентов наблюдались дозозависимые ортостатические реакции. Редко (?0.01% и <0.1% случаев) сообщалось о возникновении кожной сыпи, но частота ее возникновения была меньше, чем при приеме плацебо.
В ходе двойных слепых контролируемых клинических исследований у ?1% пациентов с артериальной гиперетензией наблюдались следующие нежелательные явления на фоне приема лозартана (n=2085) или плацебо (n=535) вне зависимости от их связи с лечением.
Общие расстройства:
— боль в области желудка 1.7% (плацебо 1.7%);
— слабость и повышенная утомляемость 3.8% (3.9%);
— боль в груди 1.1% (2.6%);
— периферические отеки 1.7% (1.9%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
— ощущение сердцебиения 1.0% (плацебо 0.4%);
— тахикардия 1.0% (1.7%).
Со стороны пищеварительной системы:
— диарея 1.9% (плацебо 1.9%);
— диспепсия 1.1% (1.5%);
— тошнота 1.8% (2.8%).
Со стороны костно-мышечной системы:
— боль в спине 1.6% (плацебо 1.1%);
— мышечные спазмы 1.0% (1.1%).
Со стороны нервной системы:
— головокружение 4.1% (плацебо 2.4%);
— головная боль 14.1% (17.2%);
— бессонница 1.1% (0.7%).
Со стороны дыхательной системы:
— кашель 3.1% (плацебо 2.6%);
— отек слизистой носа 1.3% (1.1%);
— фарингит 1.5% (2.6%);
— синусит 1.0% (1.3%);
— инфекции верхних дыхательных путей 6.5% (5.6%).
Контролируемые клинические исследования показали, что лозартан в основном хорошо переносится пациентами с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка. Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с приемом лозартана, были системное и несистемное головокружение, астения/слабость.
В данном исследовании у пациентов без сахарного диабета в анамнезе частота новых случаев сахарного диабета была ниже при применении лозартана по сравнению с применением атенолола (р <0.001). Поскольку в данном исследовании не было группы пациентов, принимавших плацебо, неизвестно является ли это положительным эффектом лозартана или нежелательным явлением атенолола.
Контролируемые клинические исследования показали, что лозартан в основном хорошо переносится пациентами с сахарным диабетом 2 типа и протеинурией. Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с приемом лозартана, были головокружение, астения/слабость, выраженное снижение АД и гиперкалиемия.
Следующие нежелательные реакции наблюдались в клинической практике в пострегистрационном периоде.
Реакции гиперчувствительности: у пациентов, принимавших лозартан, редко наблюдали анафилактические реакции, ангионевротический отек с вовлечением гортани и глотки, вызывающие обструкцию дыхательных путей, и/или ангионевротический отек лица, губ, глотки и/или языка. У некоторых из этих пациентов в анамнезе были указания на перенесенный ангионевротический отек при приеме других лекарственных средств, включая ингибиторы АПФ. Редко сообщалось о возникновении васкулита, включая пурпуру Шенлейна-Геноха.
Со стороны пищеварительной системы: гепатит (редко), нарушение функции печени, рвота.
Общие расстройства: ощущение общего дискомфорта.
Со стороны системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения (редко).
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.
Со стороны нервной системы: мигрень, дисгевзия.
Со стороны половых органов и молочной железы: эректильная дисфункция/импотенция.
Со стороны дыхательной системы: кашель.
Со стороны кожных покровов: крапивница, кожный зуд, покраснение кожи, фотосенсибилизация.
Амлодипина безилат
Поскольку клинические исследования проводятся при различных условиях, частоту нежелательных реакций, наблюдаемую в клинических исследованиях одного препарата, невозможно напрямую сравнивать с частотой нежелательных реакций, наблюдаемой в клинических исследованиях другого препарата, и она не может отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.
Безопасность применения амлодипина безилата была оценена в клинических исследованиях с участием более чем 11 000 пациентов. В целом лечение амлодипина безилатом в дозе до 10 мг 1 раз/сут переносилось хорошо. Большинство из наблюдавшихся во время терапии амлодипина безилатом нежелательных явлений были легкой или средней степени тяжести. В контролируемых клинических исследованиях, непосредственно сравнивающих терапию амлодипина безилатом в дозе до 10 мг 1 раз/сут с плацебо, отмена терапии амлодипина безилатом в связи с нежелательными явлениями потребовалась только у 1.5% пациентов, что достоверно не отличается от группы плацебо (около 1%). Наиболее частыми (?1% и <10%) нежелательными явлениями являются головная боль и отек.
Наблюдалась следующая частота (%) дозозависимых нежелательных явлений:
Другие нежелательные явления, которые наблюдались в плацебо-контролируемых клинических исследованиях более чем у 1.0% пациентов и не имели четкой связи с дозой:
Некоторые нежелательные явления, по-видимому, связанные с приемом амлодипина безилата и его дозой, чаще наблюдались у женщин, чем у мужчин:
Следующие нежелательные явления часто (?0.1% и <1%) наблюдались у пациентов в контролируемых клинических исследованиях или в условиях открытых исследований или в пострегистрационном периоде применения, когда причинно-следственная связь неизвестна (указаны с целью информирования о возможной причинно-следственной связи):
Со стороны центральной и периферической нервной системы: гипестезия, периферическая невропатия, парестезия, тремор, вертиго.
Со стороны вегетативной нервной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, повышенное потоотделение.
Нарушения психики: сексуальная дисфункция (у мужчин* и женщин), бессонница, повышенная возбудимость, депрессия, необычные сновидения, тревога, деперсонализация.
Со стороны органов чувств: нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазу, звон в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия (включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), брадикардия, боль в груди, выраженное снижение АД, ишемические нарушения периферических сосудов, обморок, тахикардия, постуральное головокружение, постуральная гипотензия, васкулит.
Со стороны дыхательной системы: одышка*, носовое кровотечение.
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, запор, диспепсия*, дисфагия. диарея, метеоризм, панкреатит, рвота, гиперплазия десен.
Со стороны мочевыделительной системы: учащенное мочеиспускание, нарушение мочеиспускания, никтурия.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, мышечные судороги*, миалгия.
Со стороны кожных покровов: ангионевротический отек, многоформная эритема, кожный зуд*, кожная сыпь*, эритематозная сыпь, макуло-папулезная сыпь.
Со стороны обмена веществ и питания: гипергликемия, жажда.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.
Общие расстройства: аллергическая реакция, астения*, боль в спине, "приливы" крови к коже лица, недомогание, боль, ригидность, повышение массы тела, снижение массы тела.
*Данные нежелательные явления наблюдались менее чем у 1% в плацебо-контролируемых исследованиях; но их частота была от 1% до 2% во всех исследованиях с многократным применением амлодипина.
Следующие нежелательные явления наблюдались очень редко (<0.1%): сердечная недостаточность, нарушения ритма, экстрасистолия, депигментация кожи, крапивница, сухость кожных покровов, алопеция, дерматит, мышечная слабость, мышечное подергивание, атаксия, повышение АД, мигрень, понижение температуры и влажность кожных покровов, апатия, ажитация, амнезия, гастрит, повышение аппетита, частый неоформленный стул, кашель, ринит, дизурия, полиурия, паросмия, нарушение вкуса, нарушение аккомодации и ксерофтал...

— тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
— шок (включая кардиогенный шок);
— обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, тяжелый аортальный стеноз);
— гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
— применение у пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 20 мл/мин) или пациентов, находящихся на гемодиализе;
— тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
— одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м2);
— беременность;
— период грудного вскармливания;
— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью следует назначать препарат при двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки;
— гиперкалиемии;
— состоянии после трансплантации почки (отсутствует опыт применения);
— аортальном или митральном стенозе;
— гипертрофической обструктивной кардиомиопатии;
— сердечной недостаточности с сопутствующими тяжелыми нарушениями функции почек;
— тяжелой сердечной недостаточности (III-IV ФК по классификации NYHA);
— сердечной недостаточности с угрожающими жизни аритмиями;
— ИБС;
— цереброваскулярных заболеваниях;
— первичном гиперальдостеронизме;
— ангионевротическом отеке в анамнезе;
— печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
— нестабильной стенокардии или инфаркте миокарда;
— синдроме слабости синусового узла;
— артериальной гипотензии;
— одновременном применении с ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4;
— нарушениях водно-электролитного баланса;
— почечной недостаточности;
— пациентам со сниженным ОЦК (например, получающим лечение большими дозами диуретиков) - может возникать симптоматическая артериальная гипотензия.

Применение при беременности и кормлении грудью
Применение препарата Лозап® АМ противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.
Беременность
Лозартан
Лекарственные средства, воздействующие непосредственно на РААС, могут стать причиной серьезных повреждений и гибели развивающегося плода, поэтому при диагностировании беременности препарат необходимо сразу отменить и, если необходимо, назначить альтернативную гипотензивную терапию.
Хотя нет опыта применения препарата Лозап® АМ у беременных, доклинические исследования на животных показали, что прием лозартана приводит к развитию серьезных эмбриональных и неонатальных повреждений и гибели плода или потомства. Считается, что механизм данных явлений обусловлен воздействием на РААС.
Почечная перфузия у плода, зависящая от развития РААС, появляется во II триместре, поэтому риск для плода возрастает, если препарат Лозап® АМ применяется во II или III триместре беременности.
Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. Указанные выше нежелательные исходы обычно обусловлены применением лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II и III триместрах беременности. Большинство эпидемиологических исследований по изучению развития аномалий плода после применения гипотензивных лекарственных средств в I триместре беременности не выявили различий между лекарственными средствами, воздействующими на РААС, и другими гипотензивными средствами. При назначении гипотензивной терапии беременным важно оптимизировать возможные исходы для матери и плода.
В случае если невозможно подобрать альтернативную терапию взамен лекарственных средств, воздействующих на РААС, необходимо проинформировать пациентку о возможном риске терапии для плода. Необходимо проведение периодических ультразвуковых исследований с целью оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона необходимо прекратить прием препарата Лозап® АМ, если только он не является жизненно необходимым для матери. В зависимости от недели беременности необходимо проведение соответствующих тестов плода. Пациентки и врачи должны знать, что олигогидрамнион может не выявляться до появления необратимых повреждений плода. Необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, чьи матери принимали препарат Лозап® АМ во время беременности, с целью контроля артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.
Амлодипин
Не проводилось адекватных и контролируемых исследований применения амлодипина у беременных.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяются ли лозартан и амлодипин с грудным молоком. Т.к. многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком, и существует риск развития потенциальных неблагоприятных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его применения для матери.
Фертильность
Лозартан
Нет клинических данных о влиянии лозартана на фертильность.
Амлодипин
Обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов наблюдались у некоторых пациентов, принимавших БМКК. Недостаточно клинических данных для оценки возможного влияния амлодипина на фертильность.

Применение у пожилых пациентов
У пациентов пожилого возраста из-за сниженного клиренса терапию амлодипином обычно рекомендуется начинать с дозы 2.5 мг 1 раз/сут. Поскольку у препарата Лозап® АМ отсутствует дозировка, содержащая амлодипин 2.5 мг, следует назначать монотерапию амлодипином.

Препарат Лозап® АМ
Данных о передозировке препарата нет. Описаны передозировки амлодипина и лозартана.
Лозартан
Симптомы:
— сведения о передозировке ограничены. Наиболее вероятное проявление передозировки - выраженное снижение АД и тахикардия;
— брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической (вагусной) стимуляции.
Лечение: симптоматическая терапия. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.
Амлодипин
Симптомы: передозировка может приводить к избыточной периферической вазодилатации с выраженным снижением АД и возможным развитием рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженном и длительном системном гипотензивном эффекте вплоть до шока с летальным исходом.
Лечение: при необходимости показано промывание желудка. Прием активированного угля здоровыми добровольцами непосредственно в течение 2 ч после приема внутрь 10 мг амлодипина приводил к снижению всасывания последнего. В случае значительной передозировки амлодипина необходимо активно следить за гемодинамическими и показателями дыхания. Необходимо частое измерение АД. При возникновении артериальной гипотензии необходимо обеспечить поддержку гемодинамики, включая возвышенное положение конечностей и адекватное введение жидкостей. Если артериальная гипотензия остается резистентной к данным консервативным мерам, следует рассмотреть вопрос о введении сосудосуживающих лекарственных средств (например, фенилэфрина) с учетом ОЦК и диуреза. Для устранения блокады кальциевых каналов эффективно в/в введение кальция глюконата. Поскольку амлодипин хорошо связывается с белками плазмы крови, проведение процедуры гемодиализа неэффективно.

Препарат Лозап® АМ
Артериальная гипотензия
У пациентов со сниженным ОЦК (например, получающих лечение диуретиками в высоких дозах) или с выраженным аортальным стенозом может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию таких состояний необходимо проводить до назначения препарата Лозап® АМ или начинать лечение с более низкой дозы препарата. Острая артериальная гипотензия маловероятна в связи с постепенным началом действия препарата.
Нарушение функции печени
На основании фармакокинетических данных, которые показали существенное повышение концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени, пациентам с нарушением функции печени в анамнезе следует назначать более низкие дозы лозартана.
Поскольку амлодипин в основном метаболизируется в печени и Т1/2 у пациентов с нарушением функции печени составляет 56 ч, при назначении амлодипина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью титрование дозы следует проводить постепенно.
Лозартан
Реакции гиперчувствительности
У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (отек лица, губ, глотки/гортани и/или языка) необходим контроль применения препарата.
Эмбриотоксичность
Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При диагностировании беременности препарат Лозап® АМ следует сразу отменить.
Нарушение водно-электролитного баланса
Hapушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с нарушением функции почек с или без сахарного диабета, поэтому необходимо тщательное наблюдение за данными пациентами. В клинических исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией количество случаев развития гиперкалиемии было больше в группе, принимавшей лозартан, чем в группе, принимавшей плацебо. Несколько пациентов прекратили терапию в связи с возникшей гиперкалиемией.
Во время приема лозартана пациенты не должны принимать препараты калия или содержащие калий заменители пищевой соли без предварительного согласования с врачом.
Аортальный или митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия
Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны назначаться с осторожностью пациентам с аортальным или митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.
ИБС и цереброваскулярные заболевания
Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны назначаться с осторожностью пациентам с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД у пациентов данной группы может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)
Как и при применении других лекарственных средств, оказывающих действие на РААС, у пациентов с ХСН и с или без нарушения функции почек, существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии или острой почечной недостаточности. Т.к. отсутствует достаточный опыт применения лозартана у пациентов с сердечной недостаточностью и сопутствующими тяжелыми нарушениями функции почек, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III-IV ФК по классификации NYHA), а также у пациентов с сердечной недостаточностью и симптоматическими угрожающими жизни аритмиями, лозартан следует назначать с осторожностью пациентам данных групп.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК по классификации NYHA неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких на фоне применения амлодипина, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.
Первичный гиперальдостеронизм
Т.к. у пациентов с первичным гипердльдостеронизмом, как правило, не наблюдается положительный ответ на терапию гипотензивными средствами, которые действуют путем инигибирования РААС, применение лозартана не рекомендуется у пациентов данной группы.
Нарушение функции печени
Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с заболеванием печени в анамнезе следует назначать лозартан в более низкой дозе. Отсутствует опыт применения лозартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому препарат не должен применяться у пациентов данной группы.
Нарушение функции почек
Вследствие ингибирования РААС у некоторых предрасположенных пациентов наблюдались изменения функции почек, включая развитие почечной недостаточности. Данные изменения могут проходить после прекращения лечения.
Некоторые лекарственные средства, оказывающие воздействие на РААС, могут увеличивать концентрацию мочевины в крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки. Сообщалось о возникновении подобных эффектов при приеме лозартана. Подобные нарушения функции почек могут быть обратимы после отмены терапии. Лозартан должен применяться с осторожностью у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки.
Гипертонический криз
Эффективность и безопасность применения препарата Лозап® АМ при гипертоническом кризе не установлены.
Амлодипин
Необходимы поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда
После начала терапии или повышения дозы амлодипина может развиться нестабильная стенокардия и острый инфаркт миокарда, особенно у нацистов с тяжелой гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.
Применение в педиатрии
Эффективность и безопасность препарата Лозап® АМ у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Если у новорожденных, чьи матери принимали препарат Лозап® АМ во время беременности, наблюдается развитие олигурии или артериальной гипотензии, необходимо проведение симптоматической терапии, направленной на поддержание АД и почечной перфузии. Может потребоваться переливание крови или проведение диализа для предотвращения развития артериальной гипотензии и/или поддержания функции почек.
Пациенты пожилого возраста
Клинические исследования не выявили каких-либо особенностей в отношении безопасности и эффективности лозартана у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). У пожилых пациентов из-за сниженного клиренса, приводящего к увеличению AUC амлодипина приблизительно на 40-60%, терапию амлодипином обычно рекомендуется начинать с дозы 2.5 мг 1 раз/сут. Поскольку у препарата Лозап® АМ отсутствует дозировка, содержащая амлодипин 2.5 мг, следует назначать монотерапию амлодипином.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако некоторые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся при применении препарата Лозап® АМ, могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.