Летрозол

Активное вещество - летрозол.

Фармакодинамические воздействия.В эндокринной терапии устранение опосредованной эстрагенами стимуляции роста является предпосылкой для ответа опухоли в случаях, когда рост тканей опухоли зависит от наличия эстрогенов. У женщин в постменопаузе эстрогены, главным образом, образуются из фермента ароматазы, который преобразует андрогены – в значительной степени, андростендион и тестостерон – в эстрон и эстрадиол. Таким образом, подавление биосинтеза эстрогена в периферических тканях и тканях самой опухоли может быть получено за счет специфического ингибирования фермента ароматазы.Летрозол является нестероидным ингибитором ароматазы. Он ингибирует фермент ароматазу путем конкурентного связывания с гем группой цитохром P450 ароматазы, вызывая снижение синтеза эстрогенов во всех тканях, где он присутствует.У здоровых женщин в постменопаузе однократные дозы 0,1; 0,5 и 2,5 мг летрозола уменьшают эстрон и эстрадиол сыворотки на 75-78% и 78% их значений на исходном уровне, соответственно. Максимальное подавление достигается через 48-78 часов.У пациенток в постменопаузе с раком груди на поздней стадии, у всех получающих лечение пациенток суточные дозы от 0,1 до 5 мг подавляют концентрацию эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме до 75%-95% их значений на исходном уровне. При дозах 0,5 мг и более многие значения эстрона и эстрона сульфата находятся ниже предела обнаружения в анализе, что показывает, что более высокое подавление эстрогенов достигается при этих дозах. Подавление эстрогенов сохранялось в течение периода лечения у всех пациенток.Летрозол является очень специфическим ингибитором действия ароматазы. Не наблюдалось снижения генеза стероидов надпочечников. У женщин в постменопаузе, получающих лечение суточными дозами от 0,1 до 5 мг летрозола не было обнаружено клинически значимых изменений уровней кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17-гидрокси-прогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ) в плазме или активности ренина плазмы. Тест стимуляции АКТГ, выполняемый через 6 и 12 недель лечения с применением суточных доз 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг не показал уменьшения выработки альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости в глюкокортикоидных и минеральных кортикостероидных добавках.Не было обнаружено изменений в концентрациях андрогенов в плазме (андростендион и тестостерон) у здоровых женщин в период постменопаузы, получающих лечение однократными дозами 0,1; 0,5 и 2,5 мг летрозола, или в концентрациях андростендиона в плазме у пациенток в период постменопаузы, получающих лечение суточными дозами от 0,1 до 5 мг летрозола, что показывает, что блокада синтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенных предшественников. Уровни ГН и ФСГ в плазме, и функция щитовидной железы, оцениваемые по ТТГ, T4 и T3 поглощению, не подвергались воздействию летрозола.Абсорбция.Летрозол быстро и полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте (средняя абсолютная биодоступность 99,9%). Пища немного снижает скорость абсорбции (среднее значение время максимальной концентрации 1 час при условии натощак в сравнении с 2 часами при приеме пищи. Среднее значение максимальной концентрации: 129 ± 20,3 нмоль/л, при условии натощак, в сравнении с 98,7 ± 18,6 нмоль/л при условии приема пищи), но не изменяет степени абсорбции (ППК). Такое небольшое воздействие на скорость абсорбции не является клинически значимым, поэтому летрозол может применяться без приема пищи.Распределение.Летрозол связывется белками плазмы приблизительно до 60%, в основном, альбумином (55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет приблизительно 80% концентрации плазмы. После применения 2,5 мг летрозола, меченного 14C, приблизительно 82% радиоактивности в плазме соответствовало неизмененному веществу. Таким образом, системное воздействие его метаболитов оказывается небольшим. Летрозол быстро и интенсивно распределяется в тканях. Кажущийся объем его распределения в состоянии равновесия составляет приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг.Метаболизм и выведение.Метаболический клиренс фармакологически неактивного карбинол метаболита является основным путем выведения летрозола (КЛм = 2,1 л/час.), но он является относительно замедленным по сравнению с печеночным кровотоком (приблизительно 90 л/час). Было обнаружено, что цитохром P450 изоэнзимы 3A4 и 2A6 обладали способностью превращать летрозол в этот метаболит. Образование неопределенных реже встречающихся метаболитов и непосредственное выведение через почки и с калом играет только незначительную роль в общем выведении летрозола. В течение двух недель после применения 2,5 мг летрозола, меченного 14C у здоровых женщин добровольцев в постменопаузе, 88,2 ± 7,6% радиоактивности обнаруживалось в моче и 3,8 ± 0,9% в кале. Как минимум, 75% радиоактивности, обнаруживаемой в моче через 216 часов (84,7 ± 7,8% дозы) объяснялось глюкуронидом карбинолового метаболита, приблизительно 9% для двух неопределенных метаболитов и 6% для неизмененного летрозола.Выраженный конечный элиминационный период полувыведения в плазме составляет приблизительно два дня. Уровни в равновесном состоянии достигаются через 2-6 недель после суточного применения 2,5 мг. Концентрации в плазме в равновесном состоянии приблизительно в 7 раз больше, чем после однократной дозы 2,5 мг, и от 1,5 до 2 раз больше, чем значения в равновесном состоянии, определяемые по концентрациям после применения однократной дозы, показывая некоторую нелинейность фармакокинетики летрозола после применения суточной дозы 2,5 мг. Принимая во внимание то, что уровни в равновесном состоянии со временем сохраняются, можно сделать вывод о том, что длительное накопление летрозола отсутствует.

Адъювантная терапия ранней стадии рака молочной железы с положительными рецепторами гормона у женщин в постменопаузе.Продолжение адъювантной терапии ранней стадии гормон-зависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе, которые раньше получали стандартное адъювантное лечение тамоксифеном в течение 5 лет.Терапия первого ряда гормон-зависимого рака молочной железы на поздней стадии у женщин в постменопаузе.Рак молочной железы на поздней стадии у женщин с естественной или искусственно вызываемой менопаузой, после рецидива или прогрессирования заболевания, которые раньше получали лечение антиэстрогенами.

Взрослые и пожилые пациентыРекомендованная доза препарата составляет 2,5 мг один раз в сутки. У пожилых пациенток корректировка дозы не требуется.При показании адъювантной терапии, лечение рекомендуется в течение 5 лет или до рецидива опухоли. Для показаний адъювантного лечения, имеется 2 года клинического опыта (средняя продолжительность лечения 25 месяцев).При показании продолжения адъювантного лечения, имеется 4 года клинического лечения (средняя продолжительность лечения).У пациенток с заболеванием на последней стадии или метастазирующей опухоли, лечение летрозолом следует продолжать до тех пор, пока выражено прогрессирование опухоли.Дети Не применяется.Пациенты с нарушениями функции почек и/или печениКорректировки дозы у пациенток с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина больше, чем 30 мл/мин не требуется.Не имеется достаточно данных для случаев почечной недостаточности с клиренсом креатинина меньше 30 мл/мин или для пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью.

Исследования клинического взаимодействия с циметидином и варфарином показали, что совместное применение летрозола с этими препаратами не вызывает клинически значимых взаимодействий.Обзор базы данных клинических исследований не показал признаков других клинически значимых взаимодействий с другими обычно назначаемыми препаратами.На сегодняшний день не имеется клинического опыта по использованию летрозола в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.In vitro летрозол ингибирует цитохром P450-изоэнзимы 2A6 и, в незначительной степени, 2C19. CYP2A6 и CYP3A4 не играют важной роли в метаболизме препарата. Таким образом, предосторожность требуется во время сопутствующего применения препаратов, доступность которых в значительной мере зависит от этих изоэнзимов, и у которых имеется малый терапевтический индекс.

В целом, летрозол переносился хорошо во всех исследованиях терапии первого ряда и терапии второго ряда при распространенном раке груди, и в качестве адъювантного лечения начальной стадии рака груди. Приблизительно до одной трети пациенток, получающих лечение летрозолом при назначении при метастазах, приблизительно до 70-75% пациенток при назначении в качестве адъюванта (обе группы, с применением летрозола и тамоксифена), и приблизительно до 40% пациенток, получающих продолжение адъювантного лечения (обе группы, летрозол и плацебо), сообщали о нежелательных явлениях. Наблюдаемые нежелательные явления, в целом, были от легких до умеренных. Большую часть нежелательных явлений можно объяснить нормальными фармакологическими последствиями эстрогенной депривации (например, приливы крови).Наиболее частым нежелательными явлениями, обнаруживаемыми в клинических исследованиях, были приливы крови, артралгия, тошнота и утомляемость. Многие из этих нежелательных явлений можно объяснить нормальным фармакологическим ответом на эстрогенную депривацию (такие как приливы крови, алопеция или вагинальное кровотечение).После стандартного адъювантного лечения с применением тамоксифена, на основании средней продолжительности периода последующего наблюдения 28 месяцев, сообщалось о следующих нежелательных явлениях, независимо от причинности, со значительно большей частотой возникновения при применении летрозола, чем плацебо: приливы крови (50,7% в сравнении с 44,3%), артралгия/артрит (28,5% в сравнении с 23,2%) и миалгия (10,2% в сравнении с 7,0%). Большинство из этих нежелательных явлений наблюдались во время первого года лечения. Имелось большее, но незначительно, число возникновения случаев остеопороза и перелома костей у пациенток, получающих летрозол, чем у пациенток, получающих плацебо (7,5% в сравнении с 6,3% и 6,7% в сравнении с 5,9%, соответственно).В обновленном анализе при продолжении адьювантного лечения по показаниям, проводимого в течение среднего периода лечения 47 месяцев для летрозола и 28 месяцев для плацебо, следующие нежелательные воздействия сообщались со значительно большей частотой при применении летрозола, чем плацебо, независимо от причинности: приливы крови (60,3% в сравнении с 52,6%), артралгия/артрит (37,9% в сравнении с 26,8%) и миалгия (15,8% в сравнении с 8,9%). Большинство этих нежелательных воздействий наблюдались в течение первого года лечения. У пациенток в группе с применением плацебо, которые переходили в группу с применением летрозола, имелась похожая картина общих явлений. Большее число возникновения остеопороза и перелома костей в любое время после рандомизации, обнаруживалось у пациенток, получающих летрозол, чем у пациенток, получающих плацебо (12,3% в сравнении с 7,4% и 10,9% в сравнении с 7,2%, соответственно). У пациенток, которые перешли в группу с применением летрозола, впервые диагносцированный остеопороз в любое время после изменения, обнаруживался у 3,6% пациенток, тогда как о переломах сообщалось у 5,1% пациенток в любое время после изменения.Инфекционные и паразитные заболевания.Нечасто: инфекция мочевыводящих путей.Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы).Нечасто: боль при опухоли (не применяется при адъювантном и продолжении адъювантного лечения).Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.Нечасто: лейкопения.Нарушения со стороны обмена веществ и питания.Часто: анорексия, повышенный аппетит, гиперхолестеринемия; нечасто: генерализованный отек.Нарушения психики.Часто: депрессия; нечасто: тревожность, включая нервозность, раздражительность.Нарушения со стороны нервной системы.Часто: головная боль, головокружение; нечасто: сонливость, бессонница, потеря памяти, дизестезия, включая парестезию, гипестезия, нарушение вкусовых ощущений, нарушение мозгового кровообращения.Нарушения со стороны органов зрения.Нечасто: катаракта, раздражение слизистой оболочки глаз, нечеткость зрения.Нарушения со стороны сердца.Нечасто: учащенное сердцебиение, тахикардия.Нарушения со стороны сосудов.Нечасто: тромбофлебит, включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен, гипертензия, ишемические явления сердца; редко: легочная эмболия, тромбоз, цереброваскулярный инфаркт.Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.Нечасто: одышка, кашель.Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.Часто: тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; нечасто: боль в животе, стоматит, сухость во рту.Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.Очень часто: повышенное потоотделение; нечасто: увеличение ферментов печени.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.Часто: алопеция, сыпь, включая макулопапулезную, псориазоподобная и везикулезная эритроматозная сыпь, зуд, сухость кожи, крапивница; нечасто: анафилактическая реакция, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.Нарушения со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани.Очень часто: артралгия; часто: миалгия, костная боль, остеопороз, переломы костей; нечасто: артрит.Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.Нечасто:увеличение частоты мочеиспускания.Нарушения со стороны половых органов и молочной железы.Нечасто:вагинальное кровотечение, влагалищные выделения, сухость влагалища, боль груди.Осложнения общего характера и реакции в месте введения.Очень часто: приливы крови, утомляемость, включая астению;часто: дискомфорт, периферический отек; нечасто: лихорадка, сухость слизистых оболочек, жажда.Лабораторные и инструментальные данные.Часто: прибавление в весе; нечасто:потеря веса.

Гиперчувствительность к активному веществу или любым вспомогательным веществам.Пременопаузальный эндокринный статус. Беременность, лактация.

Описывались отдельные случаи передозировки летрозола.Неизвестно специфического лечения при передозировке; Должно применяться симптоматическое и поддерживающее лечение.

Женщины с перименопаузальным статусом или в детородном возрасте.До начала лечения с применением летрозола врач должен обсудить необходимость теста на беременность и соответствующие методы контрацепции с женщинами, которые могут забеременеть.Воздействие на способность управлять автомобилем и механизмами.Поскольку при применении препарата наблюдались утомляемость и головокружение, и иногда сообщалось о сонливости, рекомендуется осторожность при вождении и управлении механизмами.