Эсмия

Действующее вещество: улипристала ацетат 5,00 мг.

Фармакодинамика.Улипристал - активный при приёме внутрь синтетический селективный модулятор рецепторов прогестерона (СМПР), характеризующийся тканеспецифичным частичным антипрогестероновьм эффектом.Эндометрий.Улипристал оказывает прямое действие на эндометрий. При начале ежедневного приёма препарата в дозе 5 мг в течение менструального цикла у большинства женщин (включая пациенток с миомой) заканчивается очередное менструальное кровотечение, а следующее не наступает. Когда приём препарата прекращается, менструальный цикл обычно возобновляется в течение 4 недель. Прямое действие на эндометрий приводит к специфичным для этого класса препаратов изменениям в эндометрии, связанным с антагонистическим действием на рецепторы прогестерона (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC)). Как правило, гистологические изменения представлены неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, сопровождающимся асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желёз со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными (секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения отмечались примерно у 60% пациенток, получавших улипристал в течение 3 месяцев. Эти изменения обратимы и исчезают после прекращения лечения, их не следует принимать за гиперплазию эндометрия.Примерно у 5% пациенток репродуктивного возраста с тяжёлыми формами менструальных кровотечений толщина эндометрия больше 16 мм. У 10-15% пациенток, получающих улипристал, эндометрий может утолщаться (> 16 мм) в ходе лечения. Это утолщение исчезает после прекращения приёма препарата и возобновления менструальных кровотечений. Если утолщение эндометрия сохраняется в течение 3 месяцев после окончания лечения и восстановления менструального цикла, следует провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний.Лейомиома.Улипристал оказывает прямое действие на лейомиомы, подавляя клеточную пролиферацию и индуцируя апоптоз, что приводит к уменьшению их размеров.Гипофиз.При ежедневном приёме улипристала в дозе 5 мг происходит подавление овуляции у большинства пациенток, о чем свидетельствует поддержание концентрации прогестерона на уровне около 0,3 нг/мл.При ежедневном приёме улипристала в дозе 5 мг частично снижается концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), однако концентрация эстрадиола в плазме крови у большинства пациенток поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы и соответствует таковой в группе плацебо.Улипристал не влияет на концентрацию тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) и пролактина в плазме крови на протяжении 3 месяцев лечения.Доклинические данные по безопасности.В доклинических исследованиях фармакологической безопасности, токсичности многократных доз и генотоксичности потенциальных угроз для человека не выявлено. Основные находки в исследованиях общей токсичности связаны с влиянием на рецепторы прогестерона (а также на рецепторы глюкокортикостероидов при применении препарата в более высоких концентрациях), с антипрогестероновой активностью при экспозициях, близких к терапевтическим у человека. В 39-недельном исследовании на обезьянах с применением низких доз были выявлены изменения, сходные с РАЕС. В связи со своим механизмом действия улипристал вызывает гибель плода у крыс, кроликов (при многократных дозах выше 1 мг/кг), морских свинок и обезьян. Безопасность препарата в отношении эмбриона человека не установлена. В дозах, достаточно малых для сохранения беременности у животных, тератогенный потенциал не выявлен. В исследованиях репродукции у крыс с использованием доз, обеспечивающих такую же экспозицию, как у человека, не выявлено доказательств влияния на репродуктивную способность животных, получавших улипристал, а также на их потомство. Исследования канцерогенности не проводились.Клиническая эффективности и безопасность.Эффективность фиксированных доз улипристала 5 мг и 10 мг один раз в сутки оценивалась в двух исследованиях Фазы 3, в которых участвовали пациентки с очень тяжелыми менструальными кровотечениями, вызванными миомой матки. В сравнении с плацебо было выявлено клинически значимое уменьшение объема менструальной кровопотери у пациенток, принимавших улипристал. Это позволяло быстро и более эффективно проводить коррекцию анемии, чем при назначении только препаратов железа. Уменьшение менструальной кровопотери у пациенток группы улипристала было сопоставимо с группой, получавшей агонист гонадотропин-релизинг гормона (лейпрорелин). У большинства пациенток, получавших улипристал, кровотечение прекращалось в течение первой недели приема (развивалась аменорея). По данным магнитно-резонансной томографии в группе улипристала было значительно большее уменьшение размеров миомы матки, чем в группе плацебо. У пациенток, которым не была выполнена гистерэктомия или миомэктомия, при УЗ-контроле в конце лечения (Неделя 13) оценивалось уменьшение размеров миомы матки. Как правило, оно сохранялось на протяжении 25 недель последующего наблюдения у пациенток группы улипристала, тогда как в группе, получавшей лейпрорелин, отмечалось некоторое увеличение размеров миомы матки.Фармакокинетика.Всасывание.После однократного приёма внутрь дозы 5 мг или 10 мг улипристал быстро всасывается, достигая примерно через 1 час после приёма максимальной концентрации 23,5 ± 14,2 нг/мл и 50,0 ± 34,4 нг/мл соответственно. Площадь под кривой «концентрация-время» составляет 61,3 ± 31,7 и 134,0 ± 83,8 нг ч/мл соответственно. Приём улипристала в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней максимальной концетрации примерно на 45%, удлинению времени достижения максимальной концентрации от медианы 0,75 ч до 3 ч и 25% повышению «концентрация-время», по сравнению с приёмом натощак. Такие же результаты получены для активного моно-N-деметилированного метаболита. Этот кинетический эффект пищи не расценивается как значимый для ежедневного приёма таблеток улипристала.Распределение.Улипристал в высокой степени (> 98%) связывается с белками плазмы, включая альбумин, альфа-1 -кислый гликопротеин, липопротеины высокой плотности и лнпопротеины низкой плотности.Метаболизм.Улипристал быстро превращается в моно-N-деметилированный и затем в ди-N-деметилированный метаболиты. Данные in vitro показывают, что этот процесс происходит в системе цитохрома Р450 с участием азофермента ЗА4 (CYP3A4). Исходя из того, что метаболизм улипристала опосредован цитохромом Р450, ожидается влияние печёночной недостаточности на выведение улипристала, что приведет к увеличению его воздействия.Выведение.Основной путь выведения - через кишечник, менее 10% вещества выводится почками. Конечный период полувыведения улипристала после однократного приёма 5 мг или 10 мг составляет примерно 38 ч, средний клиренс около 100 л/ч. Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристал и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, и ЗА4 и не индуцируют изофермент CYP1A2. Таким образом, применение улипристала не должно влиять на клиренс лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии данных изоферментов.Данные in vitro показывают, что улипристал и его активный метаболит не являются субстратами Р-гликопротеина (АВСВ1).

Предоперационная терапия умеренных и тяжёлых симптомов миомы матки у взрослых женщин репродуктивного возраста старше 18 лет продолжительностью не более 3 месяцев.

Внутрь по одной таблетке 1 раз в день независимо от приёма пищи в течение не более 3 месяцев.Лечение следует начинать в течение первой недели менструального цикла.Отсутствуют данные о лечении свыше 3 месяцев или повторных курсах терапии, поэтому длительность лечения не должна превышать 3 месяца.В случае пропуска таблетки следует принять таблетку препарата как можно быстрее. Если приём пропущен более чем на 12 часов, то пропущенная таблетка не принимается, и следует просто возобновить обычный режим приёма.Особые группы пациенток.Почечная недостаточность.У пациенток с лёгкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Препарат не рекомендован для применения у пациенток с тяжёлой почечной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения. Печеночная недостаточность.У пациенток с лёгкой степенью печёночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Препарат не рекомендован для применения у пациенток с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения.Дети.Применение препарата по соответствующим показаниям у детей не предусмотрено. Безопасность и эффективность улипристала установлены только для женщин от 18 лет и старше.

Возможное влияние других лекарственных препаратов на действие улипристала.Гормональные контрацептивы.Улипристал обладает стероидной структурой и действует как селективный модулятор рецепторов прогестерона с преобладающим ингибирующим эффектом в отношении рецепторов прогестерона. Таким образом, гормональные контрацептивы и гестагены могут снижать эффективность улипристала путем конкурентного воздействия на рецептор прогестерона. Поэтому не рекомендуется одновременное применение препаратов, содержащих гестагены.Ингибиторы изофермента CYP3A4.После применения умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 эритромицина пропионата (500 мг 2 раза в день в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев показатели максимальная концентрация и AUC улипристала повышались в 1,2 и 2,9 раза соответственно; величина AUC активного метаболита улипристала повышалась в 1,5 раза, в то время как максимальная концентрация активного метаболита снижалась (в 0,52 раза). Совместное применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир, нефазодон) может приводить к большему повышению концентрации улипристала в плазме крови. Коррекции дозы при применении улипристала у пациенток, получающих слабые ингибиторы изофермента CYP3A4, не требуется. Совместное применение умеренных или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 с улипристалом не рекомендуется.Индукторы изофермента CYP3A4.У пациенток, получающих индукторы изофермента CYP3A4, может наблюдаться снижение концентрации улипристала в плазме крови. Совместное применение улипристала и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, препараты зверобоя продырявленого) не рекомендуется.Препараты, влияющие на рН желудочного сока.Применение улипристала (10 мг/день) вместе с ингибитором протонной помпы эзомепразолом (20 мг 1 раз в день в течение 6 дней) приводит к снижению средней максимальной концентрации на 65%, удлинению tmax (от медианы 0,75 ч до 1,0 ч) и повышению средней AUC на 13%. Такое действие лекарственных препаратов, повышающих рН желудочного сока, не считается клинически значимым для ежедневного приёма таблеток улипристала.Возможное влияние улипристала на действие других лекарственных препаратов.Гормональные контрацептивы.Улипристал может препятствовать действию гормональных контрацептивов (только гестагенсодержащих таблеток, гестаген высвобождающих систем или комбинированных пероральных контрацептивов) и препаратов гестагена применяемых по иным показаниям. Поэтому сопутствующее применение лекарственных препаратов, содержащих гестаген, не рекомендовано. Гестагенсодержащие препараты не следует применять в течение 12 дней после прекращения лечения улипристалом.Субстраты Р-гликопротеина.Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристал в процессе всасывания в стенке желудочно-кишечного тракта может являться ингибитором Р-гликопротеина (P-gp). Таким образом, сопутствующее применение улипристала может повышать концентрацию других лекарственных препаратов - субстратов P-gp - в плазме крови. В отсутствие клинических данных одновременное применение улипристала и субстратов P-gp (дабигатран этексилат, дигоксин) не рекомендуется. Пациентка должна сообщить лечащему врачу о всех лекарственных препаратах, которые она принимает, даже если они отпускаются без рецепта.

Обзор профиля безопасности.Безопасность улипристала оценивалась у 393 женщин с миомами матки, получавших 5 мг улипристала в ходе исследований III фазы. Наиболее частым наблюдаемым явлением в клинических исследованиях была аменорея (82,2%), которая считается желаемым исходом.Наиболее частой побочной реакцией было появление «приливов». Подавляющее большинство побочных реакций были лёгкими или умеренными (94,9%), не приводили к прекращению лечения препаратом (99,3%) и разрешались самостоятельно.Перечень побочных реакции.В ходе двух исследований III фазы у пациенток с миомами матки, получавших препарат в течение 3 месяцев, сообщалось о следующих побочных реакциях.В пределах каждой частотной группы побочные реакции представлены в порядкеубывания серьезности.Нарушения психики.Частые: эмоциональные расстройства; нечастые: беспокойство.Нарушения со стороны нервной системы.Частые: головная боль; нечастые: головокружение.Нарушения со стороны обмена веществ и питания.Нечастые: увеличение массы тела.Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения.Частые: вертиго.Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.Нечастые: носовое кровотечение.Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.Частые: боли в животе, тошнота; нечастые: диспепсия, сухость во рту, метеоризм, запор.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.Частые: акне, повышенная потливость; нечастые: поражения кожи.Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.Частые: боли в костях и мышцах; нечастые: боли в спине.Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.Нечастые: недержание мочи.Нарушения со стороны половых органов и молочной железы.Очень частые: аменорея, утолщение эндометрия, «приливы»; частые: метроррагия, киста яичника, напряженность/болезненность маточных желез, тазовая боль.Нечастые: метроррагия, разрыв кисты яичника, выделения из влагалища, увеличение и неприятные ощущения в области молочных желёз.Общие расстройства и нарушения в месте введения.Частые: отеки, повышенная утомляемость; нечастые: астения.Изменения лабораторных и инструментальных исследований.Частые: повышение концентрации холестерина в крови; нечастые: повышение концентрации триглицеридов в крови.Описание отдельных побочных реакций.Утолщение эндометрия.У 10-15% пациенток, получавших улипристал, может происходить утолщение эндометрия (> 16 мм по данным УЗИ или МРТ на момент окончания лечения). Это явление обратимо после прекращения лечения и возобновления менструального цикла. Кроме того, обратимые изменения в эндометрии, обозначаемые как РАЕС, отличаются от гиперплазии эндометрия. Патоморфолог должен быть информирован о приёме пациенткой улипристала при проведении гистологического исследования при гистерэктомии или биопсин эндометрия.«Приливы».«Приливы» отмечались у 12,7% пациенток, но их частота варьировала в разных исследованиях. В исследовании с активным контролем их частота составила 24% (10,5% умеренных или тяжёлых) для группы улипристала и 60,4% (39,6% умеренных или тяжёлых) для группы лейпрорелина. В плацебо-контролируемом исследования частота «приливов» составила 1,0% для улипристала и 0% для плацебо.Головная боль.Головная боль лёгкой или умеренной степени отмечалась у 6,4% пациенток.Киста яичника.У 1,5% пациенток в ходе лечения были обнаружены функциональные кисты яичника, которые спонтанно исчезли в течение нескольких недель.Маточное кровотечение.Пациентки с тяжёлым менструальным кровотечением, обусловленным лейомиомой матки, находятся в группе риска повышенной кровопотери, что может потребовать хирургического вмешательства. Было несколько таких сообщений как в ходе терапии, так и через 2-3 месяца после окончания лечения улипристалом.

Гиперчувствительность к улипристалу или любому из вспомогательных веществ;беременность и период грудного вскармливания;кровотечение из влагалища неясной этиологии или по причинам, не связанным с миомой матки;рак матки, шейки матки, яичников или молочной железы;продолжительность терапии свыше 3 месяцев (в связи с отсутствием данных по безопасности при более длительном применении);возраст младше 18 лет;бронхиальная астма, тяжелая форма, не поддающаяся коррекции пероральными глюкокортикостероидами.

Данные о передозировке улипристала ограничены.Однократные дозы до 200 мг и ежедневные дозы 50 мг на протяжении 10 дней назначались ограниченному числу добровольцев, при этом не отмечено тяжёлых или серьёзных нежелательных реакций.

С осторожностью: почечная и/или печёночная недостаточность, бронхиальная астма.Применение при беременности и в период грудного вскармливания.Беременность.Улипристал противопоказан при беременности.Данные о применении улипристала у беременных отсутствуют или ограничены. Несмотря на то, что в ходе исследований на животных тератогенный потенциал не выявлен, данных в отношении репродуктивной токсичности недостаточно.Период грудного вскармливания.В исследованиях на животных показано, что улипристал проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли улипристал в женское грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для детей в период грудного вскармливания. Улипристал противопоказан в период грудного вскармливания.Улипристал назначается только после тщательного обследования. До начала лечения следует исключить беременность.Контрацепция.В связи с возможностью нежелательных взаимодействий сопутствующее применение только гестагенсодержащих препаратов, гестаген высвобождающих систем или комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется. Хотя у большинства женщин, получавших терапевтические дозы улипристала, наблюдалась ановуляция, рекомендовано дополнительное использование негормонального метода контрацепции в ходе лечения.Почечная недостаточность.Нет оснований предполагать, что почечная недостаточность может значительно влиять на выведение улипристала. Не рекомендуется применять улипристал без постоянного наблюдения у пациенток с тяжёлой почечной недостаточностью, так как специальные исследования не проводились.Печёночная недостаточность.Отсутствует опыт терапевтического применения улипристала у пациенток с печёночной недостаточностью. Ожидается, что печёночная недостаточность может влиять на выведение улипристала, что приведет к усилению действия препарата. Это несущественно для пациенток с печёночной недостаточностью лёгкой степени. Не рекомендуется назначать улипристал пациенткам с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения.Сопутствующая терапия.У липристал не рекомендован для применения пациенткам, получающим субстраты P-gp (дабигатран этексилат, дигоксин).Одновременное применение умеренных или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и улипристала не рекомендуется.Одновременное применение улипристала и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, препараты зверобоя продырявленного) не рекомендуется.Изменения эндометрия.Улипристал оказывает специфическое фармакодинамческое действие на эндометрий. Может отмечаться увеличение толщины эндометрия. Если утолщение эндометрия сохраняется в течение 3 месяцев после окончания лечения и возобновления менструального цикла, следует провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний. У пациенток, получающих улипристал, при гистологическом исследовании могут наблюдаться изменения строения эндометрия. Такие изменения обратимы после завершения лечения. Эти гистологические изменения обозначаются как изменения в эндометрии, связанные с антагонистическим действием на рецепторы прогестерона (РАЕС), и они не должны быть ошибочно оценены как гиперплазия эндометрия. В связи с отсутствием данных по безопасности длительного применения препарата (более 3 месяцев) или повторных курсов лечения риск неблагоприятного воздействия на эндометрий в случае продолжения лечения неизвестен. Поэтому длительность лечения не должна превышать 3 месяца. Кровотечение.Пациентки должны быть проинформированы о том, что лечение улипристалом обычно приводит к значительному уменьшению менструальной кровопотери или аменорее в течение первых 10 дней лечения. При сохраняющихся чрезмерных кровотечениях пациентке следует обратиться к врачу. Как правило, менструальный цикл возобновляется в течение 4 недель после окончания курса лечения.Фертильность.У большинства женщин, принимавших улипристал в терапевтических дозах, наблюдалась ановуляция. Однако фертильность при длительном применении улипристала не изучалась.Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.Улипристал может оказывать минимальное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, так как после приёма улипристала может наблюдаться легкое головокружение.